“點(diǎn)擊化學(xué)(Click chemistry)”的概念由Sharpless教授在2001年提出[1]，希望通過簡單的方法，把分子片段像扣搭扣一樣拼接起來。常見的反應(yīng)有張力環(huán)親電試劑的親核開環(huán)反應(yīng)、羰基化合物溫和的縮合反應(yīng)、環(huán)加成反應(yīng)（以疊氮化物和炔的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)最為經(jīng)典）等[2-4]。

隨著越來越多的科研人員進(jìn)行這方面的研究，點(diǎn)擊化學(xué)已經(jīng)被廣泛用于生物分子、表面、顆粒和有機(jī)化合物的改性等，在生物標(biāo)記、藥物合成、新材料合成等領(lǐng)域獲得了實(shí)際應(yīng)用。

2014年，美國麻省理工學(xué)院Timothy F. Jamison教授（連續(xù)流技術(shù)應(yīng)用專家）課題組就報(bào)道了使用點(diǎn)擊化學(xué)和微通道反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)了抗癲癇藥物盧非酰胺（Rufinamide）的連續(xù)化合成，該研究結(jié)果發(fā)表在了期刊Organic Process Research Development上[5]。盧非酰胺的合成路線如圖1所示（注：之前本公眾號也對類似結(jié)構(gòu)的連續(xù)溴化反應(yīng)研究做過介紹，點(diǎn)擊劃線文字了解詳情）。

圖1. 盧非酰胺的合成路線

1.中間體2,6-二氟芐基疊氮的連續(xù)流動(dòng)合成

如圖2所示，反應(yīng)在室溫下，使用微通道反應(yīng)器，僅需要1分鐘，即可實(shí)現(xiàn)原料8的*轉(zhuǎn)化。2,6-二氟芐基疊氮屬于疊氮化合物，長時(shí)間儲(chǔ)存有風(fēng)險(xiǎn)，適合原位制備、原位反應(yīng)（消耗）（注：類似的連續(xù)化反應(yīng)本公眾號之前也有介紹，點(diǎn)擊劃線文字了解詳情）。

圖2. 中間體2,6-二氟芐基疊氮的連續(xù)流動(dòng)合成

2.中間體丙炔酰胺的連續(xù)流動(dòng)合成

如圖3所示，在0℃條件下（間歇釜反應(yīng)溫度-78℃），丙炔酸甲酯和28-29%濃度的氨水進(jìn)行反應(yīng)，在微通道反應(yīng)器中停留時(shí)間5分鐘，獲得了>95%的轉(zhuǎn)化率。丙炔酰胺是一類不穩(wěn)定中間體，容易發(fā)生聚合反應(yīng)。

圖3. 中間體丙炔酰胺的連續(xù)流動(dòng)合成

3.點(diǎn)擊化學(xué)（Click Chemistry）反應(yīng)（[3+2]環(huán)加成反應(yīng)）

在獲得了前面兩個(gè)中間體的連續(xù)化合成工藝后，作者采取匯聚式合成的方法，在微通道反應(yīng)器上將兩步反應(yīng)所得中間體原位進(jìn)行點(diǎn)擊化學(xué)（Click Chemistry）反應(yīng)（[3+2]環(huán)加成），即獲得產(chǎn)品盧非酰胺（圖4）。

作者對點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行了條件優(yōu)化，考察了微通道反應(yīng)器材質(zhì)、反應(yīng)溫度、停留時(shí)間、反應(yīng)壓力等條件。最后使用銅材質(zhì)的微通道反應(yīng)器（1/16" 外徑和 0.03"內(nèi)徑）,在110℃溫度和100psi壓力下，反應(yīng)6.2分鐘，獲得了98%的HPLC收率。幾步反應(yīng)最長停留時(shí)間為11分鐘，總分離收率高達(dá)92%。

圖4. 盧非酰胺的全連續(xù)流合成研究

• 點(diǎn)擊化學(xué)是一類十分有趣的化學(xué)合成方法；

• 麻省理工的Jasmison教授課題組，利用點(diǎn)擊化學(xué)和微通道反應(yīng)器技術(shù)，成功地實(shí)現(xiàn)了藥物盧非酰胺的全連續(xù)化合成，并獲得了92%的總收率；

• 采用微通道反應(yīng)器技術(shù)實(shí)現(xiàn)了疊氮化合物和不穩(wěn)定中間體丙炔酰胺的原位制備和原位消耗，提升了反應(yīng)的安全性和收率。